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又双叒叕，这个新兴科研热点今天再次背靠背发表两篇Nature，基金多达5000多万
原创：远方，来自科研讲坛
10月21日，铁死亡这个热点再次背靠背登顶Nature。今天我们再次来看看铁死亡这个论文和基金双丰收的科研热点。
通过对今年国家自然科学基金进行搜索，发现铁死亡这个新兴科研热点近年的基金资助项目和金额急剧攀升，今年中标项目多达73个，资助金额为3094.7万元。
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2016年，铁死亡才首次出现在国自然基金申请中，是由西南医科大学吕沐瀚副教授申请，申请题目是hTERT促进p53泛素化挽救氧化应激条件下肿瘤细胞铁死亡的分子机制研究，资助金额为61万。
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除了基金上资助额度急剧增加，铁死亡这个新兴科研热点在论文发表上也屡传佳绩。10月21日，Nature期刊背靠背发表的两篇论文，共同揭示了一个新的铁死亡抑制子FSP1。
研究背景：铁死亡是近几年才发现的一种铁依赖性的，以细胞内活性氧堆积为特征的程序性细胞死亡方式。先前有研究表明脂质过氧化物酶GPX4能够将细胞中的过氧化脂质转变为无毒性的类脂醇，因而抑制铁死亡的发生。此外，有学者发现GPX4的抑制剂能够诱导肿瘤细胞发生铁死亡，因此肿瘤的发生。然而，不同肿瘤细胞系对GPX4的抑制剂反应效果相差巨大，这暗示细胞中还存在其他的铁死亡抑制子，今天的两篇Nature就这个重要的科学问题进行了探究。
第一篇论文的题目是The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis，通讯作者是加州大学伯克利分校的James A. Olzmann教授。
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研究结果：为了探究铁死亡的其他抑制子，作者使用CRISPR/Cas9方法进行全基因组筛选。发现当敲除FSP1蛋白时，肿瘤细胞对GPX4抑制剂RSL3的抵抗消失，铁死亡程度大量增加。
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为了进一步确定这个结果，作者在骨肉瘤细胞系U-2 OS中敲除了FSP1。发现在对照中，细胞对GPX4抑制剂RSL3抵抗；在FSP1敲除组中，细胞对GPX4抑制剂RSL3抵抗消失，这表明FSP1是一个全新的铁死亡抑制子。
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接下来作者探究FSP1抑制铁死亡的具体机制。FSP1在细胞中最主要的功能是作为NADH依赖的CoQ氧化还原酶，能够将CoQ转变为亲脂性抗氧化剂RTA和艾地苯醌。因此，作者猜想FSP1抑制铁死亡依赖于其CoQ氧化还原酶活性。为此，作者将FSP1(E156A)位点进行突变，使之丧失酶活性。通过在FSP1缺陷细胞中进行回补实验，作者发现当回补FSP1 (E156A)突变质粒时，CoQ产生减少，铁死亡程度保持较高水平。但是回补FSP1 (WT)质粒时，CoQ产生增加，铁死亡受到明显抑制。这表明FSP1抑制铁死亡依赖于其CoQ氧化还原酶活性。
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接着，作者探究FSP1与肿瘤细胞对GPX4抑制剂应答之间的关系。通过对800多种肿瘤细胞系中FSP1基因表达和药物抵抗进行测定，作者发现FSP1表达越高，肿瘤细胞的铁死亡抵抗程度增加。
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最后，作者探究FSP1介导的铁死亡抵抗在肺癌发生过程中的作用。给SCID小鼠接种FSP1缺陷的H460肿瘤细胞后，使用铁死亡抑制剂Fer1不能抑制肿瘤生长；但是当接种GPX4和FSP1双缺陷细胞时，Fer1抑制肿瘤生长。这表明FSP1促进肿瘤的发生是一种不依赖于GPX4抑制铁死亡的途径。
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总结这篇文章，作者发现FSP1通过其CoQ氧化还原酶活性抑制铁死亡，是一个全新的铁死亡抑制子。
第二篇论文的题目是FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor，通讯作者是德国环境健康研究中心的Marcus Conrad教授和维尔茨堡大学的José Pedro Friedmann Angeli教授。
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研究结果：为了找到新的铁死亡抑制子，作者利用铁死亡抵抗的细胞系MCF7构建cDNA文库。随后通过表达克隆结合基因组测序的方法进行鉴定，作者发现这些抵抗的细胞中大量表达GPX4和FSP1蛋白，这暗示FSP1可能是铁死亡的抑制子。随后作者在细胞中进行验证，发现GPX4缺陷后，铁死亡程度增加，但是回补FSP1后，能够明显抑制铁死亡的发生，这证实FSP1是一个全新的铁死亡抑制子。
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接下来作者探究FSP1抑制铁死亡的机制。由于铁死亡最终都是由于脂质过度氧化引起的，因此，作者检测了FSP1对脂质氧化的影响。结果显示，在GPX4缺陷的细胞中过表达FSP1能够促进脂质氧化，这表明FSP1增加脂质氧化。
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由于FSP1具有CoQ氧化还原酶活性，因此，作者接下来探究FSP1促进脂质氧化是否依赖于其酶活性。在WT HT1080细胞中过表达FSP1明显抑制铁死亡发生，但是在CoQ生物合成酶COQ2缺陷的HT1080细胞中过表达FSP1时，铁死亡程度则不受影响。这表明FSP1通过其CoQ氧化还原酶活性抑制脂质氧化和铁死亡。
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最后，通过对10000多种药物化合物进行筛选，作者发现iFSP1可以作为FSP1的特异性抑制剂。而且使用该抑制剂处理细胞后，能够明显增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，这为肿瘤的治疗提供新的策略。
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总结这篇文章，与前一篇文章类似，该论文也发现FSP1是一个新的铁死亡抑制子，并且还筛选出了FSP1的特异性抑制剂，为肿瘤治疗提供新的策略。
可以看到，这两篇论文使用不同的筛选体系，均发现FSP1这个重要的铁死亡抑制子，这为肿瘤的治疗提供新的靶点和治疗策略。

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